Efficacia e sicurezza di Orforglipron orale nei pazienti con diabete di tipo 2
Orforglipron, un agonista orale del recettore del peptide-1 glucagone-like ( GLP-1 ) non-peptidico, è in fase di sviluppo per il diabete mellito di tipo 2 e l'obesità.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Orforglipron rispetto al placebo o a Dulaglutide nei pazienti con diabete di tipo 2.
In uno studio multicentrico, di fase 2, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 26 settimane, i partecipanti sono stati reclutati da 45 Centri ( cliniche private, ospedali e centri di ricerca ) negli Stati Uniti, Ungheria, Polonia e Slovacchia.
Partecipanti adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete di tipo 2 trattati con dieta ed esercizio fisico, con o senza Metformina e con emoglobina glicata ( HbA1c ) di 7.0-10.5% e un indice di massa corporea ( BMI ) stabile di 23 kg/m2 o più, sono stati assegnati in modo casuale a placebo, Dulaglutide 1.5 mg una volta a settimana o Orforglipron 3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg ( gruppo 1 ), 36 mg ( gruppo 2 ), 45 mg ( gruppo 1 ) o 45 mg ( gruppo 2 ) una volta al giorno senza restrizioni di cibo o acqua.
Sono stati valutati due diversi regimi di incremento della dose per ciascuna delle coorti da 36 mg e 45 mg.
I partecipanti erano all’oscuro del farmaco in studio, Dulaglutide e placebo.
L'esito primario di efficacia era la variazione media dell'emoglobina glicata dal basale con Orforglipron, rispetto al placebo alla settimana 26.
L'efficacia è stata analizzata in tutti i partecipanti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono stati esclusi i dati dopo l'interruzione permanente del farmaco di studio o l’inizio della terapia di salvataggio.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Tra settembre 2021 e settembre 2022, 569 partecipanti sono stati selezionati e 383 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a un gruppo.
352 ( 92% ) hanno completato lo studio e 303 ( 79% ) hanno completato 26 settimane di trattamento.
Al basale, l'età media era di 58.9 anni, l'emoglobina glicata era 8.1%, l'indice BMI era 35.2 kg/m2, 226 ( 59% ) erano uomini e 157 ( 41% ) erano donne.
Alla settimana 26, la variazione media dell'emoglobina glicata con Orforglipron è stata fino a -2.10% ( -1.67% aggiustata per il placebo ), rispetto a -0.43% con placebo e -1.10% con Dulaglutide.
La riduzione di HbA1c è stata statisticamente superiore con Orforglipron rispetto al placebo ( differenza stimata del trattamento da -0.8% a -1.7% ).
La variazione del peso corporeo medio alla settimana 26 è stata fino a -10.1 kg ( -7.9 kg aggiustata per il placebo ) con Orforglipron rispetto a -2.2 kg per il placebo e -3.9 kg per Dulaglutide.
L'incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento è variata dal 61.8% all'88.9% nei partecipanti trattati con Orforglipron, rispetto al 61.8% con placebo e al 56.0% con Dulaglutide.
La maggior parte erano eventi gastrointestinali ( dal 44.1% al 70.4% con Orforglipron, 18.2% con placebo e 34.0% con Dulaglutide ) di gravità da lieve a moderata.
In tutto 3 partecipanti trattati con Orforglipron e un partecipante trattato con Dulaglutide hanno manifestato ipoglicemia clinicamente significativa ( meno di 54 mg/dl, inferiore a 3 mmol/l ) e nessun partecipante ha avuto ipoglicemia grave.
Nel gruppo placebo si è verificato un decesso non correlato al trattamento in studio.
In questo studio di fase 2 il nuovo agonista orale non-peptidico del recettore di GLP-1 Orforglipron, a dosi di 12 mg o superiori, ha mostrato riduzioni significative dell'emoglobina glicata e del peso corporeo rispetto al placebo o a Dulaglutide.
Il profilo degli eventi avversi è stato simile a quello di altri agonisti del recettore di GLP-1 in stadio di sviluppo simile.
Orforglipron potrebbe fornire un’alternativa agli agonisti iniettabili del recettore di GLP-1 e a Semaglutide orale, con la prospettiva di una somministrazione meno onerosa per raggiungere gli obiettivi terapeutici nelle persone con diabete mellito di tipo 2. ( Xagena2023 )
Frias JP et al, Lancet 2023; 402: 472-483
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